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    我科學家成功建立乙肝病毒感染模型

    時間:2019-04-30 11:07 來源:光明日報
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    北京大學鄧宏魁研究組、解放軍總醫院盧實春研究組以及復旦大學袁正宏研究組26日合作在《科學》(Science)雜志發表了題為《原代人肝臟細胞在體外的長期功能性維持》的研究論文,首次證明利用化學小分子調控細胞信號通路,實現功能細胞在體外的長期維持,并證實此肝細胞在體外支持乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)的長期持續感染。這項研究為大量制備功能成熟細胞及其應用提供了可能。

    尋找有效的肝病治療方法對于全人類,尤其對于中國顯得非常迫切。據統計,全球遭受肝臟疾病困擾的人口約10億,其中約4億來自中國。同時,我國約有1.2億人攜帶乙肝病毒,目前也還未找到有效的治愈方法。其中最重要的原因是,肝臟疾病的研究一直缺乏良好的體外模型,人肝原代細胞(PHHs)本應是理想的模型,但由于缺乏適合的培養條件,其在體外培養過程中,很短時間內就會發生形態和基因表達模式的變化,喪失肝細胞功能。

    此外,缺乏適當的培養條件長期維持細胞功能,使得體外制備的由干細胞誘導分化所獲得的功能細胞,很難獲得成熟的功能,這是再生醫學研究和應用中長期面臨的挑戰。在過去幾十年里,研究者嘗試改變培養材料,但始終未能建立一個簡單、高效、穩定的功能細胞體外培養體系。

    為解決這一問題,鄧宏魁研究組以體外培養過程中快速失去功能的人原代肝細胞為研究對象,篩選到5種化學小分子的組合(5 compounds,5C),利用它們在體外成功實現了肝細胞功能的長期維持。在長達一個月以上的培養過程中,5C組合抑制了肝細胞的去分化,維持了細胞整體基因表達譜與體內肝細胞的高度相似,并長期維持了白蛋白分泌、尿素合成、藥物代謝等肝細胞的功能。

    在鄧宏魁研究組新建立的5C培養體系中,體外培養的肝細胞能合成與體內水平相似的藥物代謝酶,并具有長期維持藥物代謝能力,極大拓展了其在藥物代謝、藥物相互作用和藥物毒性方面的應用。與此同時,鄧宏魁研究組與袁正宏研究組合作,基于5C培養條件,成功建立了乙型肝炎病毒感染模型。這一模型的建立,對于乙肝病毒的深入研究與藥物研發具有重要意義。更值得注意的是,5C培養條件下的肝細胞支持乙肝病毒的高效感染,并能夠長期產生cccDNA,可作為理想的藥物篩選模型,為治愈乙型肝炎帶來了希望。

    中國工程院院士聞玉梅指出,這種僅用5種化學小分子處理來體外長期培養人肝原代細胞的方法易于實現,極適用于藥物的高通量篩選,為肝臟疾病的治療提供了更為簡便的研究工具,具有重大的現實意義。

    據悉,北京大學鄧宏魁教授、解放軍總醫院盧實春教授以及復旦大學袁正宏教授為該論文的共同通訊作者,向晨罡博士、杜媛媛博士以及孟高帆博士為該論文的共同第一作者。本工作獲得了北大—清華生命科學聯合中心、國家重點研發計劃、國家自然科學基金等基金的大力支持。(記者晉浩天)

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